Tohno Shiki fica sabendo de uma nova série de assassinatos em Misaki, parecida com os crimes que ocorreram em Tsukihime. Enquanto investiga o responsável, ele encontra Sion Eltnam Atlasia, que o enfrenta e tenta capturá-lo. Depois da luta, Sion revela que quer entrar em contato com a "True Ancestor" — referência a Arcueid — para obter informações sobre a "cura para o vampirismo". Shiki então decide ajudá-la nessa tarefa.
Sequência das visual novels Tsukihime e Kagetsu Tohya, Melty Blood mistura visual novel e jogo de luta. A história avança por meio de uma série de combates e, dependendo do resultado de cada um, se divide em dois caminhos possíveis, que levam aos finais do jogo.
As primeiras versões para PC traziam histórias no estilo de aventura, com ramificações e vários finais, além de uma história secundária no modo arcade. As versões posteriores passaram a incluir apenas o modo arcade, mas com uma quantidade maior de personagens.
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| Plataforma | Data | Região |
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| PC (Microsoft Windows) | 29/12/2002 | Japão |