A jogabilidade é semelhante à de Phantasy Star, o primeiro jogo da série. O sistema de batalha é por turnos, permitindo que o jogador escolha comandos para um grupo de até quatro personagens. Os oito personagens têm conjuntos diferentes de armas e armaduras preferidas, além de técnicas adequadas às suas funções. O jogador precisa derrotar inimigos no mundo aberto e nas masmorras para avançar no jogo.
O jogo abandonou a visão em primeira pessoa usada no primeiro jogo para as masmorras e as batalhas. Em Phantasy Star II, a exploração usa uma perspectiva de cima para baixo, enquanto as batalhas adotam uma visão em terceira pessoa.
Nas profundezas da Galáxia de Andrômeda fica o Sistema Estelar Algol. A estrela central, Algol, chamada de "Algo" neste ponto da cronologia, tem três planetas em órbita. O primeiro é Palm ("Palma"), sede do governo. Governadores, tesoureiros e grandes pensadores vivem aqui, em grandes torres de marfim, longe da agitação da vida cotidiana. O próximo é Mota ("Motavia"), a joia brilhante do sistema. Antes um planeta desértico e seco, infestado por formigas-leão, Mota foi transformado em um paraíso tropical azul e verde. Fazendas em cúpulas cultivam alimentos, e a água é controlada por rios represados. A vida em Mota é tranquila, pacífica e fácil. As pessoas têm tudo o que querem e não precisam trabalhar. Mais distante fica Dezo ("Dezoris"), o planeta de gelo. Pouco se sabe sobre esse planeta misterioso e sombrio.
Mil anos se passaram desde que Alis e seus amigos libertaram Algo do maligno Lassic. Desde então, Algo prosperou sob os cuidados de um enorme computador chamado Mother Brain. A Mother Brain regula a torre de controle climático, o laboratório de biossistemas e tudo o mais que fornece aos habitantes de Mota o que precisam.
O jogo começa com Rolf se lembrando de um estranho pesadelo recorrente que vem tendo. No sonho, uma jovem que ele não reconhece, mas que se assemelha a Alis, está lutando contra um demônio. Por fim, pouco antes de o demônio matá-la, Rolf desperta. De sua casa em Paseo, a capital de Mota, ele segue até a torre central para se encontrar com o comandante, chefe de governo de Mota, e receber sua nova missão.
A primeira ameaça é o aumento de biomonstros perigosos, animais alterados biologicamente. Rolf parte com sua companheira Nei, uma humanoide com traços felinos, para investigar, acompanhado por outros seis personagens com funções diferentes, mas com o mesmo objetivo. Ao longo do caminho, o grupo descobre uma híbrida de humana e biomonstro chamada Neifirst, que revela que a origem de Nei é a mesma que a dela. Por ser parte biomonstro, Nei é rejeitada pela sociedade, o que a leva a odiar a humanidade e, por isso, sabotar tanto o sistema de controle climático de Mota quanto o laboratório de biossistemas. Nei enfrenta Neifirst em um combate um contra um, mas é derrotada e morta. Arrasados, Rolf e o restante do grupo derrotam Neifirst, encerrando a ameaça dos biomonstros em Mota.
No entanto, isso desencadeia outro incidente: o impacto da explosão faz o lago central, reservatório residencial de Mota, transbordar. Para evitar uma inundação em massa, Rolf e seus amigos decidem abrir as quatro represas ao redor. Depois de destrancarem a última, eles são capturados pelos robôs de segurança da Mother Brain e condenados à morte no satélite Gaira. Porém, o satélite falha e colide com Palm, destruindo ambos. Rolf e seus companheiros são resgatados a tempo por um pirata espacial, Tyler.
O grupo embarca na última aeronave de Mota rumo a Dezo. Em um ponto isolado do planeta fica a Esper Mansion. Ao chegar lá, Rolf desperta o lendário Lutz de um longo sono. Lutz revela os segredos do passado de Rolf, assim como o segredo sombrio da Mother Brain, ligado ao destino e à destruição que Algo enfrenta. Para salvar o sistema, os heróis buscam recuperar o poderoso arsenal Nei, encontrado em quatro masmorras escondidas, capaz de enfrentar os inimigos na nave Noah, onde a Mother Brain reside.
Por fim, revela-se que Dark Force esteve por trás de todas as ameaças enfrentadas por Rolf, incluindo a própria Mother Brain. Rolf confronta as duas entidades malignas e as derrota. Depois da batalha final, Lutz avisa que ainda há pessoas na nave: os sobreviventes restantes da Terra. Eles revelam que criaram a Mother Brain para sustentar seu estilo de vida ganancioso à custa dos recursos de Algo, e então tem início uma luta entre os heróis e os humanos da Terra. O jogo termina em aberto, sem revelar o desfecho da batalha.
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| Plataforma | Data | Região |
|---|---|---|
| Sega Mega Drive/Genesis | 20/03/1989 | Japão |
| Sega Mega Drive/Genesis | 28/02/1990 | América do Norte |
| Sega Mega Drive/Genesis | 29/11/1990 | Europa |
| Sega Mega Drive/Genesis | 30/12/1996 | Brasil |
| Wii | 28/01/2008 | Japão |
| Wii | 14/02/2008 | Europa |
| Wii | 17/02/2008 | América do Norte |
| Xbox 360 | 09/06/2009 | Mundial |
| Linux | 01/05/2012 | Mundial |
| Mac | 01/05/2012 | Mundial |
| PC (Microsoft Windows) | 01/05/2012 | Mundial |