Alienígenas desembarcam em uma Los Angeles futurista, e cabe a Duke enfrentá-los e expulsá-los da cidade. Depois das primeiras aparições como jogos de plataforma de rolagem lateral, Duke Nukem 3D passa a usar a perspectiva em primeira pessoa e transforma a série em um tiro em primeira pessoa completo, com gráficos 2,5D.
O arsenal de Duke inclui pistolas, bombas de cano, minas laser de proximidade, armas Nordenfelt, uma metralhadora rotativa e vários lançadores de foguetes, além do seu poderoso chute para atingir inimigos. O jogo também se destaca pelo alto nível de interatividade: muitos elementos do cenário podem ser quebrados ou acionados, como mesas de sinuca, máquinas de arcade, vidros, interruptores de luz e câmeras de segurança. O protagonista também pode dar dinheiro a strippers para que elas tirem a blusa.
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| Plataforma | Data | Região |
|---|---|---|
| DOS | 28/01/1996 | América do Norte |
| DOS | 18/04/1996 | América do Norte |
| DOS | 30/04/1996 | Europa |
| Mac | 05/06/1997 | América do Norte |
| PC (Microsoft Windows) | 31/12/1997 | Mundial |