A história de E.V.O.: Search for Eden acompanha padrões parecidos com os de teorias modernas da evolução. O jogador começa controlando um organismo marinho pré-histórico e precisa lutar para ganhar pontos de evolução, usados para melhorar partes do corpo do peixe e aprimorar suas habilidades de ataque e defesa. A jogabilidade não é totalmente linear, o que significa que certas escolhas de caminhos e fases afetam o progresso. O jogo é composto por uma série de fases em que o organismo marinho evolui aos poucos até se tornar um anfíbio e, depois, uma criatura terrestre. As mudanças físicas são relativamente fiéis à ciência, o que também dá ao jogo um caráter semieducativo.
E.V.O. narra a saga da evolução da vida na Terra, com um subtexto que mistura mito da criação e evolução politeísta. O jogador assume o papel de uma entre bilhões de formas de vida criadas por Gaia, filha de Sol, o Sol, descrita como acolhedora e benevolente. Entre as criaturas conhecidas como vida, existe uma competição para evoluir, e a melhor delas acabará recebendo o privilégio de entrar no Jardim do Éden e se tornar esposo e parceiro de Gaia. Conforme a história avança, fica claro que uma força externa misteriosa está interferindo na evolução da Terra de forma destrutiva. Cristais estranhos, que não pertencem a Gaia, surgem pelo planeta, e as criaturas que os consomem se transformam em seres monstruosamente poderosos, que dominam todas as outras formas de vida, consomem recursos em excesso e interrompem o fluxo da evolução. Em cada era, cabe ao personagem do jogador enfrentar as espécies transformadas pelos cristais e derrotá-las para que a evolução da vida continue como deveria.
Na era final, a Era de Eden, o jogador descobre que uma entidade misteriosa está controlando as outras formas de vida do mundo e enviando-as contra ele. Essa entidade acaba sendo Bolbox, uma forma de vida que evoluiu até se tornar um ser avançado, grotesco e maligno ao consumir os cristais. Ele acredita ser o primeiro humano, mas na verdade é um organismo unicelular gigante. Na batalha final do jogo, o jogador e Bolbox lutam para decidir quem terá acesso a Eden e se tornará parceiro de Gaia. Bolbox é derrotado, e o jogador se junta a Gaia em Eden, recebendo o dom da inteligência. Também é revelado que os cristais foram levados à Terra por uma civilização avançada de Marte, que queria ajudar o planeta ao acelerar sua evolução com os cristais. Ao perceber o perigo que eles representam, os marcianos decidem deixar a Terra em paz e apenas observá-la até que ela esteja avançada o suficiente para permitir algum contato.
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| Plataforma | Data | Região |
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| Super Famicom | 20/12/1992 | Japão |
| Super Nintendo Entertainment System | 14/07/1993 | América do Norte |