Metal Slug 6 retoma a aliança entre Rebeldes e Marcianos vista em Metal Slug 2, X e 3, mas em uma escala maior. Em vez de repetir a situação dos jogos anteriores, em que os Marcianos rompem a aliança e os Rebeldes acabam ajudando o jogador, aqui o jogador se une a Rebeldes e Marcianos para enfrentar uma ameaça ainda maior.
Metal Slug 6 também introduz uma nova mecânica chamada "Weapon Stock System". Agora é possível carregar dois aprimoramentos de arma ao mesmo tempo. O jogador pode alternar entre as duas armas ou guardá-las e voltar à arma padrão. Ao obter um novo aprimoramento, ele ocupa automaticamente o espaço livre; se os dois espaços já estiverem ocupados, substitui a arma menos recente.
A pontuação passa a ser multiplicada por potências de 2. Quanto mais rápido os inimigos forem derrotados, maior será o multiplicador, indicado por uma barra na parte inferior da tela. Quando ela chegar a "Max", inimigos e objetos destrutíveis passarão a soltar moedas para aumentar ainda mais a pontuação.
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| Plataforma | Data | Região |
|---|---|---|
| Arcade | 23/02/2006 | Mundial |
| PlayStation 2 | 13/09/2006 | Japão |