A trilogia chega ao fim enquanto a corrupção se espalha pelo universo — e também por Samus Aran. Usando o Wii Remote e o Nunchuk, o jogador controla Samus enquanto ela se une a outros caçadores de recompensas, enfrenta inimigos e explora mundos alienígenas em uma missão desesperada para impedir que o Phazon, uma substância mutagênica, se espalhe pela galáxia.
A Base Sector Zero da Galactic Federation está sob ataque dos Space Pirates. Samus precisa ligar o gerador para restaurar os sistemas de defesa. Mas, no fim do caminho, alguém terrível a espera. A guerra iniciada por Dark Samus e pelos Space Pirates se espalha por vários planetas, enquanto eles tentam corromper cada um deles com sementes de Phazon. O jogador usa o Wii Remote e o Nunchuk para explorar cenários alienígenas, procurar armas e informações e destruir as sementes. Salvar os planetas da Corruption, porém, não basta. Mais adiante, será preciso derrotar Dark Samus, a inimiga mortal de Samus. Além de usar o Wii Remote e o Nunchuk para realizar feitos como mirar e atirar no ar ou durante uma corrida, o jogador também terá à disposição várias armas diferentes.
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| Plataforma | Data | Região |
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| Wii | 26/08/2007 | América do Norte |
| Wii | 25/10/2007 | Europa |
| Wii | 07/11/2007 | Austrália |
| Wii | 05/03/2008 | Japão |