Pela primeira vez, heróis e vilões populares da Nickelodeon se reúnem em uma verdadeira colaboração, cruzando vários cenários dos desenhos da emissora enquanto interagem entre si e trabalham juntos para resolver enigmas nesta aventura definitiva de Nick. Entre os personagens jogáveis dos desenhos mais conhecidos estão SpongeBob SquarePants, The Fairly OddParents, a equipe de Rocket Power, Jimmy Neutron e Tak. Nicktoons também marca a estreia de Danny Phantom e Rugrats All Grown Up nos videogames.
O jogo começa com SpongeBob descobrindo que Plankton está tentando tomar conta de Bikini Bottom com enormes máquinas de sucção. Goddard sai de um portal atrás da casa de SpongeBob e mostra a ele uma mensagem de Jimmy Neutron. Ao atravessar o portal com Goddard, SpongeBob encontra Jimmy Neutron, Timmy Turner e Danny Phantom no laboratório de Jimmy. Para evitar que SpongeBob desidrate, Jimmy o cobre com um líquido autorregenerativo. Em seguida, Jimmy explica que sua invenção mais recente, a Universe Portal Machine, foi copiada pelo Professor Calamitous, que formou um sindicato com Plankton, Vlad Plasmius e Denzel Crocker, e já está roubando energia de seus respectivos mundos.
Os heróis tentam se teleportar para Casper High, mas acabam no castelo de Vlad, onde ele revela que seu portal fantasma está drenando energia da Ghost Zone e que capturou os pais de Danny. Vlad derruba o grupo e os aprisiona na Ghost Zone Prison. Depois de fazer amizade com o Box Ghost, os heróis escapam após derrotar Walker. Danny leva o grupo ao portal fantasma da Fenton Works, onde eles conhecem Sam Manson e Tucker Foley. Ao retornar ao castelo, o grupo destrói os geradores do portal. Danny incorpora seu pai e usa suas Ghost Gauntlets para atacar Vlad, mas ele consegue fugir.
Depois, os heróis vão para Bikini Bottom usando a goma de ar de Jimmy para respirar debaixo d'água. Sandy Cheeks os envia para Jellyfish Fields para encontrar Patrick Star, mas ela acaba sugada por uma máquina de captura de águas-vivas. Depois de destruir as colheitadeiras, o grupo vai parar no navio do Flying Dutchman. Danny o convence a deixá-los ir em troca de trazer de volta seus antigos tripulantes. Ao chegar ao Chum Bucket, eles libertam Patrick e as águas-vivas. No topo do prédio, enfrentam Plankton, que pilota um enorme caranguejo robótico, para resgatar Mr. Krabs, e descobrem que os vilões estavam extraindo energia para alimentar uma Doomsday Machine.
Em Dimmsdale, os heróis invadem e desligam a energia da fortaleza dourada de Crocker. Em seguida, seguem para Fairy World, onde encontram Jorgen von Strangle, libertam as fadas e derrotam Crocker, que pilota um exoesqueleto em The Big Wand. Depois, o grupo retorna ao laboratório de Jimmy e conhece Cindy Vortex. Jimmy então percebe que Calamitous instalou um flea-bot em Goddard para espioná-lo. Os heróis usam o raio redutor de Jimmy para encolher e entrar em Goddard, derrotam o flea-bot e o hackeiam para localizar o esconderijo de Calamitous. O grupo derrota o sindicato, e SpongeBob desliga a Doomsday Machine. Com Calamitous preso, Jimmy entrega a cada herói um Neutronic Recaller, caso um novo incidente aconteça no futuro, e todos seguem caminhos diferentes.
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| Plataforma | Data | Região |
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| Game Boy Advance | 26/10/2005 | América do Norte |