Dois anos atrás, um grupo de adolescentes ficou preso dentro da escola e viveu a noite mais longa de suas vidas, sendo perseguido por criaturas abomináveis criadas pelo diretor. Alguns sobreviveram; outros morreram. Agora, os sobreviventes seguiram com suas vidas e foram para a universidade.
Mas algo não vai bem em Fallcreek University: flores estranhas começam a surgir de repente por todo o campus. Elas contêm uma substância perigosa que provoca sonhos estranhos, porém vívidos. Poucos estudantes descobrem que essas flores são muito mais perigosas do que parecem. Quando as sementes finalmente brotam, o pesadelo vira uma realidade aterrorizante...
A história se passa dois anos após o "Leafmore Incident" — os acontecimentos do primeiro Obscure —, que de algum modo foram encobertos. Shannon e Kenny agora estudam na próxima Fallcreek University, enquanto Stan tenta reorganizar a vida como motorista de caminhão de entregas. Stan e Kenny precisam tomar remédios para impedir que os efeitos da planta contaminem seus corpos, enquanto Shannon consegue se adaptar às mudanças.
No início da história, uma nova droga criada a partir de uma flor estranha começa a se espalhar rapidamente entre os estudantes da universidade. Pouco depois, um pequeno grupo de alunos, junto com os sobreviventes da Leafmore High, precisa enfrentar uma horda de mutantes e lutar para continuar vivo.
Os esporos se espalham por toda a cidade e, depois, por todo o país. O surto começa em uma festa da fraternidade ΔΘГ. Amy e Kenny são os primeiros a chegar e descobrem, ao entrar, que o local já está infectado. Os estudantes então conhecem um cientista, Richard James, professor de biologia da universidade, que ajuda o jogador várias vezes. Depois de algum tempo, o grupo recebe a companhia de Corey e Mei, que tentam escapar.
Do lado de fora, Sven quase é atropelado por alguém dirigindo o carro de Corey. Corey e Amy então perseguem o ladrão pelas florestas. Enquanto isso, Mei recebe uma ligação de sua irmã gêmea, Jun, e vai com Sven tentar resgatá-la, mas falha quando Jun é morta por um monstro.
A dupla encontra o carro de Corey, mas o dono fica furioso e, junto com Amy, mata o ladrão, que já havia se transformado. Depois de mais caminhada, eles notam um homem desfigurado, enfrentam novos monstros — as Harpies — e atravessam a floresta até chegarem ao Fallcreek University Hospital, onde encontram Shannon e seu irmão Kenny. Ele está gravemente doente por ter inalado a droga feita com a flor de esporo negro. Sem conseguir encontrar seu remédio, acaba sucumbindo e se transformando em monstro.
Mais tarde, o grupo se reúne no andar térreo leste do hospital, onde prepara uma dinamite química para destruir uma parede e chegar ao estacionamento. Sven e Corey ajudam todos a entrar em um depósito, mas são surpreendidos por um Kenny monstruoso, que arremessa Corey contra um poste e mata Mei, abalando profundamente Corey. Stan, que havia respondido ao chamado de Kenny antes da mutação, encontra o grupo sobrevivente e os leva embora, até sofrer um acidente e cair em uma represa. Shannon e Stan exploram a represa e, por fim, todo o grupo se reencontra ao encontrar Amy em um canto da sala.
Depois de localizar Amy, eles descobrem que aquilo foi resultado das ações de Kenny, que deu a entender que a violentou. O grupo foge, mas Corey e Shannon permanecem para enfrentá-lo e conseguem derrotá-lo ao fazê-lo cair em um buraco, com um grande aparato de metal despencando sobre ele.
Com o avanço da história, Stan e Shannon acabam se aproximando. Enquanto encontram um local para se abrigar, Amy e Sven exploram a área e são emboscados por um homem de rosto desfigurado, armado com uma motosserra. O homem luta contra Sven para permitir que Amy fuja.
Quando encontram Sven empalado em um gancho de carne pelo homem desfigurado, em uma casa abandonada, Stan e Shannon perseguem o agressor, o que os leva às ruínas da escola do primeiro jogo e a uma árvore com enormes galhos móveis. A grande árvore era, na verdade, os restos mutados de Leonard Friedman, de Obscure, enquanto o homem desfigurado era seu filho, Jedidiah. Friedman havia se injetado com uma variante de vírus que o mutou, e isso foi transmitido a Jedidiah. Stan e Corey matam a árvore de Friedman, enquanto Corey termina de vez com Jedidiah, vingando a morte de Sven.
Quando os dois retornam, encontram Richard e uma ambulância levando uma Amy grávida. Stan e Corey descobrem que a fraternidade Delta Theta Gamma não é apenas uma fraternidade universitária comum, mas uma organização antiga e poderosa que deseja controlar o poder da Mortifilla. A ambulância leva Stan, Shannon, Amy e Corey embora, mas eles sofrem um acidente em uma ponte depois de atravessar uma nuvem de esporos. Stan e Shannon tentam descobrir qual é o novo ponto de encontro de Richard e alcançar o local, enquanto Corey vai resgatar Amy. No caminho, eles encontram o museu da Delta Theta Gamma em Fallcreek e descobrem que a organização foi responsável por encobrir o incidente de Leaftmore e por participar do experimento de Fredman com a Mortifilla. Eles também descobrem que Josh e Ashley, amigos de Leaftmore, foram mortos por Jedidath depois de investigarem a casa abandonada onde ele vive.
Corey chega primeiro e vê Richard decolando com Amy em um helicóptero. A fuga, porém, é interrompida por um Kenny ainda vivo e muito mais poderoso. Corey decide enfrentá-lo, mas a luta não dura muito, porque Kenny consegue infectá-lo.
Quando Shannon e Stan chegam ao novo ponto de encontro, encontram Corey de joelhos, já infectado antes da entrada dos dois. Ele diz que Mei era a única pessoa com quem se importava e, em seguida, comete suicídio. Stan e Shannon então matam Kenny, esmagando-o com uma enorme plataforma de luzes sobre o campo de futebol.
Enquanto Kenny agoniza sob a estrutura, ele pede a Shannon que cuide de seu filho. Ela, porém, jura que não permitirá que ele viva. O helicóptero com Amy e Richard é tomado por uma nuvem de esporos antes de explodir. Stan pergunta a Shannon o que fazer a seguir, e ela responde que seguirá em frente, romperá todos os laços familiares e acabará com a organização Delta Theta Gamma.
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| Plataforma | Data | Região |
|---|---|---|
| PC (Microsoft Windows) | 06/09/2007 | Europa |
| PlayStation 2 | 06/09/2007 | Europa |
| Wii | 06/09/2007 | Europa |
| PC (Microsoft Windows) | 24/03/2008 | América do Norte |
| PlayStation 2 | 24/03/2008 | América do Norte |
| Wii | 24/03/2008 | América do Norte |
| PC (Microsoft Windows) | 28/04/2008 | Mundial |
| PC (Microsoft Windows) | 11/06/2008 | Austrália |
| PlayStation 2 | 11/06/2008 | Austrália |
| Wii | 11/06/2008 | Austrália |
| PlayStation Portable | 28/09/2009 | América do Norte |
| PlayStation Portable | 08/10/2009 | Europa |
| PlayStation Portable | 21/10/2009 | Austrália |