As Tartarugas Nija se refugiam na casa de verão da família O'Neil em Massachusetts com o objetivo de se recuperarem de sua derrota contra Krang.
O grupo enfrenta a possibilidade de que Leo não vá melhorar, enquanto as coisas só pioram: um novo mutante consegue capturar Rapha!
As tartarugas descobrem o Pé Grande na floresta, e Donnie faz amizade com ele, insistindo para que elas o protejam de um caçador que está atrás dele.
A equipe descobre uma nave Kraang enterrada embaixo da casa de April onde eles também encontram... a mãe de April! será que ela realmente é o que parece?
Mikey fica chateado, foge da casa e fica amigo de um sapo mutante na floresta. Quando ele descobre que a família do sapo planeja atacar o mundo humano, ele precisa descobrir um jeito de impedi-los.
Criaturas que se alimentam de sonhos aprisionam as Tartarugas dentro de seus próprios sonhos, enquanto April e Casey precisam encontrar uma maneira de acordá-los.
Casey e Donnie se juntam para construir o novo carro do Casey, mas essa nova amizade é desafiada pelo Demônio da Velocidade, um carro mutante que está aterrorizando as estradas.
Quando Casey, Raph, Mikey e Donnie são capturados por um novo mutante, April e Leo têm que superar incapacidades para salvá-los.
Leo leva as Tartarugas para treinarem na floresta em um ritual ninja onde eles terão que superar suas fraquezas e enfrentar seus maiores inimigos com o objetivo de se tornarem verdadeiros ninjas.
As tartarugas voltam para a cidade à procura de Mestre Splinter e descobrem que Nova York foi tomado pelos Kraang.
Quando as tartarugas procuram por Karai, elas têm que lidar com uma cidade cheia de kraangdroides assim como com Zeck e Steranko, que caçam Karai por conta deles.
Donnie termina um novo lote de retro-mutagênico, esperando salvar Karai, mas as tartarugas são caçadas pelos novos capangas vingativos do Destruidor, Bebop e Rocksteady.
Leo está desconfiado de Slash quando ele surge liderando uma equipe chamada os "Grandes Mutanimais", mas os dois grupos deverão se unir para trabalhar juntos.
Enquanto os Grandes Multanimais fazem sítio na TCRI, as tartarugas devem enfrentar o bizarro mundo da dimensão X para salvar as pessoas escravizadas de Nova York.
Casey Jones acha que ele pode enfrentar o submundo do crime sozinho, mas em breve ele verá que está isso acima de sua alçada.
Um novo mutante chamado Homem Gosma começa a ganhar notoriedade como o "monstro herói" da cidade de Nova York.
Baxter consegue enfrentar os Mutanimais, e aplica neles seu novo experimento com minhocas que permite o controle da mente de seus inimigos.
Mikey e Casey ficam amigos de Mondo Gecko, um garoto reptiliano skatista radical, mas essa nova amizade pode não ser o que parece.
Shredder faz uma lavagem cerebral em Karai, que começa a perseguir as Tartarugas Ninjas para injetar nelas seu veneno.
As Tartarugas fazem uma viagem no tempo com a aprendiz de Mestre do Tempo Renet e precisam trabalhar juntos para derrotar o maligno Mestre do Tempo Savanti Romero.
As Tartarugas Ninjas são acidentalmente transportadas ao passado e acabam cruzando o caminho de um clã ninja familiar.
Leo decide invadir o esconderijo do Destruidor sozinho e acaba enfrentando a maior ameaça mutante até hoje.
Depois de um acidente gerado por Mikey, Donnie começa a perder sua inteligência pouco a pouco, enquanto um novo monstro vegetal criado por Sombrio ataca a cidade
As tartarugas são atraídas por um inimigo desconhecido para armadilhas mortais. Será que as Tartarugas conseguirão mudar as regras do jogo?
Raph faz amizade com um dinossauro alienígena chamado Zog. O que ele não sabe é que essa nova amizade pode trazer sérios problemas que as Tartarugas Ninjas não serão capazes de controlar.
Quando as tartarugas ficam sabendo da volta dos Kraang, elas percebem que há uma ameaça ainda maior vindo para a Terra!
Quando Splinter está prestes a desativar o gerador de buracos negros, Destruidor trai a confiança de todos e mata o grande Mestre das Tartarugas Ninjas.
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