Situado aproximadamente 15 meses após os eventos da temporada anterior, esta temporada segue os membros sobreviventes da equipe original de CDC como eles investigam um novo surto viral na remota ilha de St. Germain. Enquanto isso, eles tropeçam em um chumbo de culto antiquíssimo por um homem enigmático conhecido como irmão Michael.
Os eventos desta temporada acontecem durante o curso de 14 dias, bem como várias "visões" da ilha 30 anos no futuro.
Seis meses depois do atentado na Arctic Biosystems, uma nova equipe, que inclui o biotoxicologista Kyle Sommers, responde a uma nova ameaça no norte do Pacífico.
A equipe CDC continua investigando a ilha ao mesmo tempo em que entra em contato com um garoto que se curou milagrosamente da doença.
Seton desaparece, mas nem todos parecem estar preocupados. Alan enfrenta problemas no estábulo. Kyle conversa com Lizze, que lhe diz que Soren está com medo.
Michael luta para manter a Abadia sob controle enquanto a equipe CDC se aproxima cada vez mais da origem da epidemia.
Peter revela o segredo de seu irmão, o que acaba deixando os dois em uma situação bastante complicada.
O Conselho vota para levar adiante um plano B, liberar o NARVIK-C e supostamente limpar grande parte da população mundial.
A situação na ilha está ficando cada vez pior. E a tensão aumenta ainda mais quando Walker descobre, por meio de uma série de flashbacks, um misterioso segredo sobre o Irmão Michael e decide, repentinamente, ir a St. Germain.
A Guarda Costeira chega à ilha com o objetivo de levar a equipe CDC para outro arquipélago, onde houve uma nova epidemia do vírus.
Alan, Kyle e Winger procuram na floresta encontrar uma árvore com a seiva vermelha que pode ser a cura da epidemia.
Na abadia, a irmã Amy consegue uma barganha pela imortalidade, enquanto, na floresta, a corrida para encontrar a Árvore que Sangra está a todo o vapor agora que Kyle está infectado.
A marinha se prepara para implementar o plano B, uma solução final para assegurar que o vírus e todos os infectados não saiam da ilha.
Enquanto Kyle e Jordan tentam fugir da ilha por estarem sendo caçados pelos seguidores, Walker e Alan tentam acabar com o plano mortal de ILARIA.
A relação entre Alan e Walker chega a um clímax sangrento. Em outra lugar, Kyle faz de tudo para proteger uma possível cura para a doença.
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